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  • 《自然》:RNA干扰的“成功”与“磨难”

    来源:www.shuoshisheng.net 发布时间:2020-03-15
    作者:任肖鹏资料来源:科学网发布时间:2008年

    《自然》:核糖核酸干扰的“成功”和“磨难”两项最新研究突出了核糖核酸基因沉默技术

    图片显示:核糖核酸干扰是一种强有力的手段,但是科学家们了解它是如何工作的吗?

    (图片来源:MEDI-MATION/SPL)

    丹麦和美国科学家在3月26日的《《自然》》杂志上在线发表了两项最新研究,强调了基因沉默技术核糖核酸干扰的潜力和问题。在“成功”的研究中,研究人员通过基因治疗使猴子体内特定的微小核糖核酸(长度较短的非编码调节核糖核酸)沉默,并成功降低其胆固醇浓度。这一成就有望为癌症和心血管疾病等各种症状的治疗开辟新的途径。然而,另一项关于核糖核酸干扰(RNAi)工作原理的研究提出了一个大问题科学家对这个过程了解多少?核糖核酸干扰技术能在人类中安全实施吗?

    核糖核酸干扰是指当与内源性核糖核酸编码区同源的双链核糖核酸(ds核糖核酸)被导入细胞时,转录后会诱导核糖核酸降解,导致基因沉默的现象。两位美国科学家安德鲁?法尔和克雷格?梅洛因此发现分享了2006年诺贝尔生理医学奖。

    在第一份新工作中,丹麦圣塔里斯制药生物制药公司的萨卡里考皮宁(Sakari Kauppinen)和他在几所美国大学的研究同事们将注意力集中在miR-122上,这是一种调节肝脏胆固醇和脂肪代谢的微小核糖核酸。通过用核糖核酸干扰使非洲绿猴的基因沉默,研究人员成功地降低了其血液中的胆固醇浓度。值得一提的是,miR-122也是丙型肝炎的致病因素之一.

    虽然以前的一些研究“粉碎”了啮齿动物的microRNA功能,但考皮宁说,这是这项技术首次成功应用于灵长类动物。他说,这些小核糖核酸块及其控制的途径将“提供新的疗法,尽管这可能不适用于其他情况。”研究人员表示,他们希望今年晚些时候开始对丙型肝炎感染的microRNA干扰进行临床测试。

    然而,由美国肯塔基大学的贾亚克里什纳安巴蒂领导的另一项研究描绘了一幅不那么明亮的画面。安巴蒂和他的同事研究了核糖核酸干扰对严重年龄相关性黄斑变性相关基因的影响。虽然核糖核酸干扰药物已开始用于治疗这类患者,但这项研究的结论与科学家接受的核糖核酸干扰的工作原理不一致。

    在严重的年龄相关性黄斑变性中,血管通过视网膜生长,导致失明。这种疾病的治疗是使用双链干扰核糖核酸分子(siRNA)和特殊序列来沉默血管内皮生长因子基因,从而抑制血管的生长。一种名为贝伐拉尼的siRNA药物目前正在接受治疗年龄相关性黄斑变性的三期临床试验。

    当安巴蒂等人研究siRNAs如何工作时,他们发现无论使用哪种siRNA分子序列,血管的生长都会减慢。安巴蒂说,“siRNA的行动机制似乎与人们预期的完全不同。”他认为,在这种情况下,核糖核酸干扰不会抑制特定基因,而是触发眼睛的正常免疫反应,从而减少血管生长。

    Ambati说普通的免疫反应对年龄相关性黄斑变性确实有效,但对其他疾病可能不同。另一个令人担忧的问题是研究人员是否知道核糖核酸干扰是如何工作的。“人类临床试验应该非常谨慎,”他说。

    事实上,这并不是科学家第一次警告核糖核酸干扰可能会产生意想不到的影响。然而,大多数“缺失”病例是由改变非靶基因表达的核糖核酸分子引起的,而不是由最新研究结果引发的普遍反应。

    生产贝伐拉尼药物的美国OPKO Helath公司执行副总裁萨姆赖克(Sam Reich)认为,大多数研究支持以序列特异性方式进行核糖核酸干扰。他说他将“恭敬地”不同意安巴蒂的结论。(肖鹏科学网/编译)

    (《自然》(自然),doi 33610.1038/自然,joacim elmé n,sakari kauppinen)

    (《自然》(自然),doi 33610.1038/自然,Mark E. Kleinman,Jayakrishna Ambati)

    阅读更多(英语)

    Kauppinen group 《自然》 abstract

    Ambati group 《自然》 abstract

    010010.

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