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  • CD4细胞是一种被称为T细胞的白血细胞

    来源:www.shuoshisheng.net 发布时间:2020-03-14
    作者:冯卫东资料来源:科技日报出版:2010年

    第一个目标是摆脱终身药物治疗。7月19日,一条巨大的“红丝带”悬挂在奥地利首都维也纳的奥地利议会大楼上。当天,为期一周的第十八届世界艾滋病大会正式召开。来自世界各地的两万多名专家、政府代表、医务工作者和商界人士将通过各种形式表达他们对艾滋病防治主题的看法。新华社记者刘刚拍摄了“1981年艾滋病首次出现后不久,人们开始谈论如何治愈这种可怕的疾病”。但是近30年过去了,治疗艾滋病仍然只是空谈。虽然科学界已逐渐对艾滋病的起源、发病和传播的科学机制有了深入的了解,但艾滋病疫苗的开发多年来并未取得实质性突破,几项重大疫苗临床试验也受挫。目前,即使是最好的治疗也无法消除艾滋病毒。现在,研究人员正在寻找完全消除这种致命感染的新方法。

    1997年,当时的美国总统比尔克林顿提议在8到10年内开发一种有效的艾滋病疫苗。从那以后,美国掀起了开发艾滋病疫苗的热潮。曾有几十种疫苗进行了临床试验,但结果并不令人满意。虽然每天使用抗逆转录病毒药物可以控制艾滋病病毒,减缓艾滋病的发展,但每一个艾滋病患者只要停止服药,几周内就可以看到体内艾滋病病毒的飙升,他们的免疫功能将被无情地摧毁。对于研究者来说,从感染者中彻底消灭艾滋病病毒或者使该病毒不再对人体有害仍然是一个难题。

    摆脱终身药物是首要目标。

    在南加州大学,一项耗资1450万美元的生物医学实验正在这里进行。然而,就在几年前,许多艾滋病研究人员也对这个实验嗤之以鼻。到目前为止,在一些受感染的实验小鼠中,艾滋病病毒似乎已经离开了它们,它们甚至不再需要进一步的治疗。这可能被认为是医学尚未在人体内完成的壮举。

    这项实验如此昂贵的部分原因是研究人员不得不购买无需自身免疫系统就能繁殖的老鼠。艾滋病毒通常不能在小鼠细胞中复制自己,这使得用普通小鼠作为疾病模型毫无价值。

    从这些老鼠培育出来的幼鼠两岁时将被植入人类免疫系统干细胞。在接下来的几个月里,这些细胞将成熟并分化成一个可以正常工作的免疫系统。然后这些老鼠感染了攻击免疫细胞的艾滋病毒。然而,在移植这些原始人类细胞之前,研究人员引入了一种酶,这种酶可以干扰艾滋病毒攻击所需的蛋白质基因。这一变化使得少数成熟免疫细胞对艾滋病毒具有高度抵抗力。由于艾滋病毒可以杀死它感染的细胞,所以经过修饰的细胞成为唯一能够长期存活的细胞。因此,艾滋病毒将很快耗尽目标。如果这种策略运作正常,这些病毒将很快变得无害,老鼠自然会被有效治愈。

    迄今为止老鼠实验的结果令人鼓舞,该项目的首席研究员保拉坎农希望在此基础上尽快开始人体实验。

    在艾滋病研究领域,“治愈”一直是科学家们最不愿意轻易吐出的词语之一。多年来,曾经被认为有希望的各种方法都失败了,只留下耸人听闻的头条新闻、破灭的希望和一群被折磨得昏睡不醒的科学家。艾滋病毒擅长“捉迷藏”。他们要么“转变”,要么低调行事。休眠病毒仍能存活数十年,完全不受市场上各种药物的影响。任何“清除”这种潜在病毒隐藏风险的尝试都弊大于利,因为治疗本身可能是有毒的,并可能在不知不觉中加剧感染。

    但是在过去的几年里,艾滋病研究人员又开始谈论治愈的愿景。对许多像坎农这样的人来说,他们的目标是一种“功能性”的治疗方法:停止患者服用抗逆转录病毒药物,而不会因为体内残留少量艾滋病毒而对他们造成伤害。其他更有抱负的研究人员希望彻底根除这种病毒。他们称这些方法为“杀死和治愈方法”。他们对创建和维护潜在病毒库的更多研究成果感到非常鼓舞。不管怎样,目标是让艾滋病毒携带者摆脱终生吸毒的痛苦。

    美国加州大学病毒学家道格拉斯里奇曼(Douglas Richman)有一名患者,他依赖药物抑制艾滋病毒已有17年。67岁的里奇曼说:“他们肯定会比我活得长。他们将不再死于艾滋病。这是多么美妙的事情,但我们必须面对的是,数千万人仍然需要终身治疗。”

    这些治疗的费用在经济上和医学上都在上升。在富裕国家,艾滋病患者每年的药物费用高达几千美元,而贫穷国家的400万患者正在使用各种廉价的仿制药。科学家估计,仍有550多万病人急需治疗,没有任何帮助。

    更重要的是,感染艾滋病毒几十年是一个医学问题。即使病毒水平很低,它也会使病人更容易患衰老疾病,如心脏病、恶性肿瘤、中枢神经系统紊乱等。其中一些疾病本身是由药物的副作用引起的。一旦接受治疗的患者暂时停止服药或对药物产生耐药性,他们体内就会出现破坏性的病毒激增。“每年有500万新感染病例,其中300万人死亡,”里奇曼说。"因此,我们必须让越来越多的艾滋病毒携带者活着."

    坎农的基因治疗实验是目前正在进行的十几个类似项目之一,这些项目为结束艾滋病患者对抗逆转录病毒药物的终生依赖打开了曙光。这是一个雄心勃勃的梦想,但它将不再像过去那样只是一个幻想。坎农的实验正在接近她所期望的现实,她确信其他研究人员的研究结果也将与之呼应。

    “治愈”不再是“禁止的语言”

    1996年,研究人员报告说,通过使用抗逆转录病毒药物的新组合,艾滋病治疗取得了重大突破:血液中病毒的数量可以被抑制在标准检测方法能够检测到的水平以下,从而使免疫系统得以恢复,并使垂死的病人恢复正常健康的生活。尽管通过更敏感的血液检测和对淋巴结和内脏等隐藏部位的分析,在这些患者中仍能发现少量病毒,但艾滋病治疗的这一巨大进步首次让研究人员相信,治愈艾滋病将成为现实。

    1996年,美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一在加拿大温哥华举行的国际艾滋病大会上介绍了他的研究成果。从那以后,他成了媒体的宠儿。经过数学计算,何大一宣布,如果这种药物能够将病毒抑制到这一水平,人们将需要长达三年的时间才能彻底根除艾滋病病毒。他的临床研究团队有一组理想的患者来测试这一理论:八名患者在感染艾滋病毒后不久开始鸡尾酒疗法。研究人员设想,如果一切顺利,这些患者可以在几年内停止治疗,艾滋病毒将远离这些患者。

    何大一成为当年《时代》杂志评选的年度人物。然而,在受到许多赞扬的同时,许多研究人员也对其结果表示强烈怀疑。何大一说:“人们可以在胰腺癌、脑癌或老年痴呆症等各个领域使用“治愈”一词,但“治愈”已经成为艾滋病的一大禁忌。”

    1997年5月,何大一和他的同事在《自然》杂志上公布了他们的计算结果。他们强调,惊喜经常潜伏在角落里。他们写道:“尽管在过去一年里,艾滋病毒感染的治疗取得了重大进展,但认为我们已经接近治愈艾滋病是错误的。”“然而,治疗和发病机制方面的最新进展为进一步探索根除艾滋病毒的可行性提供了保证。”

    事实证明,在同一期《自然》杂志的另一篇报道中,惊喜“潜伏”着。约翰霍普金斯大学医学院的罗伯特西丽夏努(Robert Xilisianu)研究小组报告说,他们已经确定了一个细胞库,通过复杂的检测方法可以隐藏艾滋病毒感染。何大一的计算中没有包括这些细胞。西里西亚努的测试表明,无论患者血液中发现的病毒水平有多低,它们都能在所有艾滋病毒感染者中检测到,而且它们生来就能活得非常长。

    艾滋病毒可以选择性地感染和破坏CD4细胞。CD4细胞是一种称为T细胞的白细胞,它能与免疫攻击协同作用。这些细胞以其表面的CD4受体命名,CD4受体是艾滋病病毒开始感染过程所需的两种受体之一。一旦病毒成功地在CD4细胞上建立了一个停靠点,它就可以卸载它的核糖核酸(核糖核酸)并将其转化为病毒脱氧核糖核酸(脱氧核糖核酸),病毒脱氧核糖核酸可以在细胞核中将自己编程为人类染色体。在大多数情况下,这种病毒可以在一天内产生数百万个后代。它们突然出现在被感染的细胞周围,要么直接摧毁它们,要么让它们被免疫系统勒死。然而,在一些CD4细胞中,病毒脱氧核糖核酸被整合到休眠染色体中。

    美国加州大学免疫学和病毒学学院的研究员埃里克凡尔登(Eric Verdan)是一位专注于艾滋病毒背后分子生物学机制的专家。他认为导致这种情况的情况有些随机。也许艾滋病病毒已经感染了处于生命周期“休眠”阶段的CD4细胞,或者病毒脱氧核糖核酸已经渗透到染色体的一部分,阻止了它的基因运行。维尔丹说潜伏期不是艾滋病毒的生物学特征,艾滋病毒不在乎它是否潜伏。然而,一旦它潜伏起来,就能有效地避开免疫系统和抗逆转录病毒药物。当一个休眠的CD4细胞在感染后被激活时,麻烦就开始了。然后,潜伏的艾滋病病毒可以开始新一轮的病毒复制。

    1999年,西丽西亚努报告说,正在接受抗逆转录病毒治疗的患者血液中病毒水平无法检测到,他们仍将庇护着数百万潜在的感染细胞。要彻底清除这些细胞库需要50多年的抑制治疗,因为这些潜伏的感染细胞会慢慢死亡,或者潜伏的艾滋病毒会从自己的藏身之处逃脱。事实上,经过平均3.2年的抑制性治疗后,何大一团队正在研究的患者开始停止服药,所有病毒都很快返回。每一个尝试这种实验的研究团队最终都获得了同样令人沮丧的结果。到2000年,艾滋病毒感染需要一系列新的征服方法,这是不争的事实。西里西亚努说:“人们不得不承认,这一潜在的感染细胞库已经成为消除艾滋病毒的障碍,而且它极其稳定,如果没有特别干预,永远不会显着下降。”。

    一些科学家认为,艾滋病毒的死灰复燃是因为药物只是阻止所有被激活的病毒复制,即使是在感染水平无法通过标准检测方法检测的患者中。标准测试方法可以在一毫升血液中检测到50个病毒拷贝。科学家推测,低水平的病毒复制足以以比被破坏更快的速度补充潜在感染细胞池。因此,在一些研究中,这些人将接受额外的抗逆转录病毒疗法,科学家称之为强化策略。

    何大一等人仍然相信使用现有药物可以完全抑制艾滋病毒。然而,这个问题在很大程度上已经成为一个学术问题,因为没有办法以有意义的方式减少这种潜在的感染。西里西亚努认为,人们不应该再对抗艾滋病毒药物寄予厚望。“我们已经达到了理论极限,”他说。

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